A quarta parcela da franquia Piratas do Caribe, "Piratas do Caribe:On Stranger Tides", estrela os seguintes atores em papéis principais:
Johnny Depp como Capitão Jack Sparrow:Depp reprisa seu papel icônico como o espirituoso, astuto e carismático pirata Jack Sparrow, que embarca em uma nova aventura para encontrar a lendária Fonte da Juventude.
Penelope Cruz como Angelica Teach:Cruz interpreta Angélica, uma linda e perigosa pirata que cruza o caminho de Jack Sparrow. Ela é revelada como filha do notório pirata Barba Negra.
Ian McShane como Barba Negra:McShane interpreta o Capitão Edward Teach, também conhecido como Barba Negra, um dos piratas mais formidáveis e temidos de todos os tempos. Ele é o principal antagonista do filme e busca a Fonte da Juventude para alcançar a imortalidade.
Geoffrey Rush como Capitão Hector Barbossa:Rush retorna como Hector Barbossa, o ex-capitão pirata que virou corsário. Ele se junta à busca de Jack Sparrow pela Fonte da Juventude, em busca de redenção por seus erros passados.
Kevin McNally como Joshamee Gibbs:McNally repete seu papel como Joshamee Gibbs, o leal primeiro imediato e confidente de Jack Sparrow. Ele acompanha Sparrow em sua jornada para encontrar a Fonte da Juventude.
Sam Claflin como Philip Swift:Claflin interpreta Philip Swift, um jovem missionário e cartógrafo que une forças com Jack Sparrow. Ele está em busca da Fonte da Juventude para curar a doença de seu pai.
Àstrid Bergès-Frisbey como Syrena:Bergès-Frisbey interpreta Syrena, uma sereia misteriosa que se envolve na aventura de Jack Sparrow. Ela possui um conhecimento valioso sobre a Fonte da Juventude.
Richard Griffiths como Rei George II:Griffiths aparece como o Rei George II da Grã-Bretanha, que envia uma expedição naval liderada pelo Capitão Hector Barbossa para encontrar a Fonte da Juventude antes que os espanhóis possam reivindicá-la.
Além desses papéis principais, o filme apresenta vários outros atores notáveis em papéis coadjuvantes, incluindo Judi Dench como a enigmática sacerdotisa vodu Madame Jollywood e Keith Richards, que faz uma aparição especial como o pai de Jack Sparrow, Capitão Teague.